ALLR(Allarity Therapeutics Inc.), DRP를 이용한 3월 임상 업데이트 발표

ALLR(Allarity Therapeutics Inc.), DRP를 이용한 3월 임상 업데이트 발표

IXEMPRA 및 STENOPARIB 단일 요법 연구

ALLR은 최근 발표된 한 쌍의 보도 자료에서 DRP(Drug Response Predictor) 진단에 따른 종양 치료제 포트폴리오의 진행 상황을 투자자들에게 알렸다.

IXEMPRA와 STENOPARIB(스테노파립)를 평가하는 진행 중인 2상 시험 업데이트에서 ALLR은 등록 컷오프 점수에 대한 변경 사항을 보고하고, 투약 프로토콜을 조정했다.

ALLR은 또한 시너지 항암 활동의 혜택을 받을 것으로 예상되는 DOVITINIB(도비티닙)와 STENOPARIB(스테노파립)의 조합 시험에서 첫 번째 환자에게 투약을 진행했다.

2023년 3월 28일 보도자료에서 ALLR은 단일 요법으로 IXEMPRA와 스테노파립을 평가하는 2상 프로그램에 대한 업데이트 결과를 발표했다.

코로나19 팬데믹의 영향과 현장 인력 배치 문제 등으로 인해 두 시험 모두 모집 속도가 느려졌다.

이 문제를 해결하기 위해 ALLR은 시험 사이트 수를 늘리기 위하여, CRO(계약 연구 기관)를 추가로 고용했다.

더 많은 환자가 등록할 수 있도록, 두 연구의 프로토콜도 수정되었다.

전이성 유방암에 대한 유럽 IXEMPRA 시험은 환자가 등록되기 전에 필요한 IXEMPRA-DRP(약물 반응 예측자) 컷오프 점수2를 줄이는 시험 프로토콜 개정에서 추가 수정을 볼 것이다.

등록할 수 있는 DRP 양성 환자의 수가 증가할 것으로 예상되는 변경으로 점수가 67%에서 33%로 감소했다.

난소암에 대한 스테노파립 시험은 1일 1회 투여에서 비스 인 다이(BID) 또는 1일 2회 투여로 투여 요법을 수정할 것이다.

이는 치료 기간 내내 보다 안정적이고 체계적인 약물 수준을 생성할 것으로 예상된다.

해당 변경은 스테노파립과 도비티닙에 대한 IB상 병용 연구에 사용될 투약 요법과 일치한다.

연구의 중간 데이터 판독은 2023년 후반으로 예상된다.

3월 20일 ALLR은 진행성 고형 종양에서 도비티닙과 스테노파립을 평가하는 IB상 조합 연구에서 첫 번째 환자에게 투약했다고 발표했다.

종양학에서 병용 요법은 여러 작용 기전을 이용하는 여러 가지 이유로 인해 단일 제제 요법보다 더 효과적인 것으로 밝혀져있다.

주요 이점에는 여러 약물의 시너지 효과, 단일 제제 요법의 내성 극복, 효능 개선과 개별 투여량 감소로 인한 독성 감소가 포함된다.

검사할 원발성 종영 중 하나는 스테노파립을 포함하는 부류인 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제를 포함한 조합 요법에 반응하는 난소암이다.

PARP 억제제는 암 치료, 특히 DNA 복구 유전자에 특정 돌연변이가 있는 암에 사용되는 표적 요법이다.

이러한 돌연변이는 DNA 복구를 지연시켜 암세포가 손상되기 쉽다.

PARP는 단일 가닥 DNA 파손을 복구하는 역할을 하는 효소이다.

PARP 억제제는 PARP의 활성을 차단하여 암세포가 단일 가닥 DNA 절단을 복구하지 못하게 한다.

암세포가 DNA를 분할하고 복제하려고 시도하면, 치명적인 이중 가닥 DNA 절단이 발생하여 세포 사멸로 이어진다.

조합의 다른 약물은 티로신 키나아제 효소의 활성을 차단하는 범 티로신 키나아제 억제제(TKI)인 도비티닙이다.

티로신 키나아제는 세포 성장과 분열을 조절하는 다양한 신호 전달 경로를 활성화하거나, 비활성화할 수 있다.

효과적인 TKI는 암세포의 성장과 생존을 촉진하는 티로신 키나제 효소를 차단할 수 있다.

이 계열의 약물은 다양한 액체 및 고형 종양에서 효과를 나타낸다.

일부 TKI는 돌연변이되거나 과발현된 특정 티로신 키나아제 효소를 표적으로 삼도록 설계되었으며, 도비티닙과 같은 범TKI는 여러 티로신 키나아제에 대해 더 광범위한 활성을 가진다.

도비티닙은 또한 종양에 영양분을 공급하는 새로운 혈관의 형성을 차단할 수 있다.

이는 다른 작용 매커니즘을 보완할 수 있는 항혈관신생 특성을 가지고 있다.

항혈관신생제는 혈관 형성을 위한 신호 전달 경로를 억제하고, 세포 사멸을 유도하며, 암을 멈추기 위해 혈관 구조를 정상화한다.

1B상 시험은 약물 조합에 가장 반응이 좋을 것으로 예상되는 특정 종양 유형에 초점을 맞춰 진행성 고형 종양 환자를 최대 36명까지 등록할 것으로 예상된다.

연구원들은 DRP 유도 2상 시험에 앞서 DRP를 추가로 검증하기 위해 ALLR의 DRP 정밀 의학 진단을 사용하여 스테노파립과 도비티닙과 관련하여 환자 종양 샘플을 후향적으로 분석할 것이다.

2차 또는 후기 전이성 난소암에 대한 도비티닙과 스테노파립 조합에 대한 연구는 2H:24에 예상된다.

약제 조합을 사용하는 이유는 PARP 억제제 스테노파립이 단일 가닥 DNA 파손을 복구하는 암세포의 능력을 막아 암세포 사멸로 이어질 수 있기 때문이다.

PAN-TKI 도비티닙은 혈관 형성을 차단하여 암세포 성장에 필요한 영양소를 차단함으로써 이러한 작용 메커니즘을 강화할 수 있다.

또한 이중 가닥 파손의 복구를 방지하는 상동 재조합(HR)을 하향 조절할 수 있다.

이러한 매커니즘의 조합은 상당한 무진행 생존(PFS) 이점을 제공할 수 있는 시너지 효과를 가질 것으로 예상된다.

약물 반응 예측기(DRP) 플랫폼

ALLR은 DRP(Drug Respense Predictor) 플랫폼을 사용하여 유전자 또는 분자 프로파일링을 사용하여 올바른 환자와 올바른 약물을 일치시킨다.

DRP는 개인의 유전자, 환경 및 라이프스타일의 가변성을 고려하여 공급자가 개별적으로 맞춤화된 치료 및 예방 접근 방식을 식별하도록 돕는다.

이 플랫폼은 점수를 결정하고 조합 시험에 등록하기에 가장 적합한 환자를 식별하는 데 사용된다.

DRP는 특정 요법에 민감한 환자를 식별하기 위한 체계적인 접근 방식을 제공한다.

프로세스의 기본 단계는 다음과 같다.

ㅇ 후보 물질로 치료받은 암 세포주의 확립된 패널 평가

ㅇ 노력은 민감하거나 내성이 있는 세포주의 유전적 발현 프로필과 상관 관계가 있음

ㅇ NCI-60 패널은 새로운 화합물의 효과를 식별하고 특성화하는 데 사용됨

ㅇ 25,000개가 넘는 발현 유전자의 영향을 조사함

ㅇ DRP의 바이오인포메이틱스 알고리즘을 이용하여 해당 약물에 대한 반응 또는 내성과 상관 관계가 있는 특정 mRNA와 microRNA 식별

ㅇ 반응할 가능성이 가장 높은 암 환자의 하위 집단을 식별하는 약물에 특정한 DRP 동반 진단 생성

ㅇ 후향적 분석을 통한 DRP 동반진단의 검증

대부분의 경우 50~100개의 바이오마커는 DRP가 약물을 일치 후보로 식별할 수 있도록, 종양을 구별하는 데 충분하다.

프로세스의 다음 단계는 소급 데이터를 사용하여 결과를 검증하고 DRP의 예측 능력을 테스트하는 것이다.

유리한 요인과 불리한 요인의 균형을 최적화하는 환자의 컷오프 점수가 결정된다.